Italiano | English

Salta la barra di navigazione Il Progetto > Unità coinvolte > Unità di Epidemiologia Clinica/Centro per lo Studio della Mielofibrosi. IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia

Unità di Epidemiologia Clinica/Centro per lo Studio della Mielofibrosi. IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia

Coordinatore

Prof. Giovanni Barosi  (barosig@smatteo.pv.it)

Il progetto di ricerca

L'ipotesi principale alla base del progetto dell'Unità di Epidemiologia Clinica del Policlinico S. Matteo IRCCS di Pavia è che l'individuazione e la definizione della alterata funzione delle linee cellulari endoteliali e megacariocitarie nelle neoplasie mieloproliferative, in particolare nella mielofibrosi, possono aiutare nella progettazione di nuovi approcci terapeutici.

Nella parte del progetto dedicato ai megacariociti, valuteremo se il targeting delle cellule e delle molecole specifiche che formano la nicchia emopoietica del midollo osseo che regola la megacariocitopoiesi possa portare a correggere la proliferazione abnorme e la differenziazione di queste cellule che avviene nelle Malattie Mieloproliferative Croniche Ph-negative, ed in particolare nella Mielofibrosi Primaria (PMF). Ad oggi, sono disponibili diversi agenti terapeutici (bevacizumab, anticorpi anti-h TGF-beta, agenti immunomodulatori) capaci di inibire sia la produzione che l'attività delle citochine fibrogeniche e angiogeniche. In sistemi cellulari in vitro, studieremo in primo luogo l'impatto di una serie di variabili ambientali con un ruolo chiave per la differenziazione in megacariociti delle cellule staminali emopoietiche nella PMF, tra queste le proteine della matrice extra-cellulare, e allestiremo co-culture con osteoblasti derivati da cellule staminali mesenchimali e/o cellule endoteliali. Aree specifiche di approfondimento per la comprensione dei meccanismi che regolano i rapporti tra la nicchia midollare e i megacariociti comprenderanno le vie di segnale di diverse integrine (alpha2beta1, alpha4beta1, alpha5beta1) e recettori (GPIIbIIIa, TGF-betaR) espressi sul megacariociti, compreso il ruolo dell'asse CXCR4/SDF1. In seguito, valuteremo gli effetti di alcuni farmaci sopra citati in questi sistemi cellulari.

Nella parte del progetto dedicato ai progenitori endoteliali, ci concentreremo sulle cellule endoteliali, dal momento che dati recenti indicano che l'elevato grado di mobilizzazione nel sangue periferico (PB) di cellule progenitrici endoteliali (EPC) è una caratteristica distintiva del PMF. Questo comportamento ricorda il rilascio costitutivo di cellule CD34 + nel sangue periferico e il loro accumulo nei siti extramidollari, che si considera abbiano un ruolo rilevante nella progressione della malattia. L'esistenza di un serbatoio a livello del midollo osseo di EPC e il loro coinvolgimento nella neovascolarizzazione nelle malattie proliferative ha suscitato un notevole interesse poiché le EPC costituiscono un nuovo bersaglio per interventi terapeutici. Poco si sa, tuttavia, sul fenotipo delle EPC nella PMF e se la loro eliminazione può essere utile nel limitare la progressione della malattia, ed è inoltre ancora in discussione se nelle sottopopolazioni di EPC alberghino mutazioni associate alla malattia. L'ipotesi che vogliamo affrontare è che la mobilizzazione delle EPC, la colonizzazione e la proliferazione in organi extramidollari sia alla base del passaggio da una mieloproliferazione dormiente e non angiogenica ad una attiva, angiogenica ed eterotopica, e che le EPC rappresentano dei targets importanti della terapia. In primo luogo, il fenotipo delle EPC circolanti di pazienti con PMF a diversi stadi di progressione della malattia verrà caratterizzato da un'analisi comparativa dell'espressione genica (piattaforma Affymetrix). Ci aspettiamo di identificare alcune caratteristiche specifiche delle EPC derivate da pazienti con PMF che potrebbero essere correlate con la progressione della malattia ed, eventualmente, di scoprire marcatori di superficie utili per la caratterizzazione e il targeting terapeutico. Si studierà anche se una perturbazione dell'asse SDF1-CXCR4 e/o un aumento di attività della proteasi nel microambiente midollare regolino la mobilizzazione delle EPC nella PMF, come abbiamo dimostrato verificarsi per le cellule CD34 +. Studieremo la crescita in vitro e la maturazione delle EPC circolanti e delle cellule endoteliali mature della parete vascolare in pazienti con PMF e la correlazione con il genotipo e lo stadio della malattia. Il coinvolgimento dell'asse SDF1-CXCR4, l'aumentata attività delle metalloproteasi sulla circolazione delle EPC e gli effetti dei farmaci destinati a questi molecole saranno valutati in modelli animali.

Il gruppo di lavoro

(cliccare sui nomi per accedere ai curriculum vitae - documenti PDF, 20-50 kB - consultabili dopo aver installato Adobe Reader collegamento esterno)


Descrizione della struttura