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Riassunto del progetto

Le neoplasie mieloproliferative cromosoma-Philadelphia negative (MPNs) sono un gruppo eterogeneo di disordini ematologici relativamente comuni. Le tre entità cliniche principali sono rappresentate dalla policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (ET) e la mielofibrosi primaria (PMF). Nonostante queste enigmatiche patologie siano state descritte più di 60 anni fa, ancora oggi manca una terapia in grado di prevenirne l'evoluzione clonale, in particolare la progressione in leucemia acuta mieloide, o di prolungarne la sopravvivenza, soprattutto nelle forme più aggressive quali la PMF. Ciò è principalmente dovuto al fatto che solo cinque anni fa sono state descritte alcune alterazioni molecolari alla base delle MPNs, come le mutazioni somatiche dei geni JAK2 e MPL. Comunque, nonostante queste recenti scoperte, la nostra conoscenza sulla patogenesi molecolare delle MPNs è ancora lontana dall'essere soddisfacente. C'è inoltre un importante bisogno di trasferire rapidamente le nuove acquisizioni scientifiche nella pratica clinica, sviluppando nuovi strumenti diagnostici e prognostici e terapie innovative.

Gli end-point che abbiamo identificato come cruciali per il nostro progetto sono rappresentati da (i) l'identificazione di nuove mutazioni somatiche e altre alterazioni genetiche, come, per esempio, la difettosa regolazione dell'espressione di geni mediata da modificazioni epigenetiche o dai microRNA, che potrebbero da un lato essere responsabili della patogenesi, dell'espressione fenotipica e dell'evoluzione clonale delle MPNs dall'altro costituire utili marcatori diagnostici o prognostici; (ii) la descrizione delle basi molecolari per la predisposizione ereditaria allo sviluppo di MPNs; (iii) la spiegazione dei meccanismi tramite i quali le cellule delle linee megacariocitaria ed endoteliale modulano l'aggressività, la progressione e la disseminazione in organi extraemopoietici della PMF, e (iv) lo sviluppo di trial clinici sperimentali con farmaci innovativi.

Abbiamo quindi disegnato una avanzata strategia molecolare con l'intento di costruire una fotografia dinamica dei progenitori ematopoietici coinvolti nella malattie e delle cellule endoteliali, integrando tra loro informazioni genetiche, epigenetiche, riguardanti gli RNA codificanti e i microRNA, con la finalità di identificare e caratterizzare nuovi marcatori biologici e/o bersagli per la terapia. I suddetti argomenti definiscono aree estremamente innovative di ricerca preclinica e clinica nel campo della patogenesi molecolare, della diagnosi, della definizione prognostica e dele trattamento delle MPNs.

In accordo con lo scopo di questo progetto, i ricercatori coinvolti in questo programma non lavoreranno semplicemente come "produttori" di nuove ipotesi. Si occuperanno infatti di validare un background di dati sperimentali ottenuti in questi ultimi anni nei propri laboratori tramite l'uso di moderni strumenti analitici e avanzati modelli cellulari e animali, in un gruppo integrato composto da sette unità, che è stato disegnato in maniera tale da ottimizzare risorse, conoscenze e competenze.

Il team coinvolge ricercatori di base, focalizzati sulla ricerca molecolare avanzata, ed ematologi quotidianamente a contatto diretto con pazienti con MPN nei loro reparti, che lavoreranno assieme per lo sviluppo di nuovi marcatori biologici, modelli clinici e nuovi farmaci. Questi ricercatori saranno supportati da un nucleo di bioinformatici per l'analisi dei dati più complessi, da biostatistici per il disegno e lo sviluppo di trial clinici, e da emopatologi per lo studio dell'istologia midollare. La natura e la composizione del team rappresentano una piattaforma ideale per integrare la conoscenza molecolare con la strategia clinica nello spirito della "medicina molecolare", che mira al rapido trasferimento dei dati ottenuti in laboratorio al paziente.