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4°-5° anno (2013-2014)

Risultati del progetto AGIMM, anni 2013-2014

Anche durante questo biennio l'attività dei ricercatori afferenti al progetto AGIMM si è articolata su più livelli, che spaziano dalla ricerca di base all'ambito clinico, mostrando sempre una particolare attenzione nei riguardi del rapporto di comunicazione e collaborazione terapeutica con i pazienti affetti da Neoplasia Mieloproliferativa, come testimoniato, ad esempio, dalla cura per il sito internet, creato ad hoc e divenuto una vera e propria piattaforma di informazione e scambio per pazienti e ricercatori, e dall'impegno nel proseguire il progetto della Giornata Fiorentina dedicata annualmente ai pazienti.
Di seguito un breve resoconto dei principali ambiti di ricerca approfonditi nel biennio 2013-2014.



Risultati nel campo della ricerca di base

I ricercatori appartenenti a due dei gruppi coinvolti nel progetto AGIMM, grazie alla collaborazione con prestigiose istituzioni scientifiche europee quali l'Universita` di Cambridge e l'Accademia delle Scienze di Vienna, hanno contribuito ad identificare la presenza di mutazioni ricorrenti a carico del gene CALR nella maggior parte dei casi di Trombocitemia Essenziale e di Mielofibrosi di cui non era nota la causa genetica, in quanto non esprimevano le mutazioni driver già conosciute, ossia quelle dei geni JAK2 ed MPL. In tal modo è stato compiuto un sostanziale passo in avanti che ha avuto immediate ripercussioni cliniche, ad iniziare dalla fase diagnostica, coinvolgendo e migliorando in un secondo tempo anche la capacità di effettuare un'accurata stratificazione prognostica.
Progressi significativi nella conoscenza biologica più profonda della Mielofibrosi sono stati compiuti grazie all'analisi dell'espressione genica e dei miRNA; a tal fine, sono state utilizzate cellule CD34 purificate, prelevate da pazienti e da soggetti sani. Da tali studi è emerso come vi siano effettivamente dei set di geni e di miRNAs espressi in maniera differente fra i due gruppi, sia in termini di accentuata espressione, sia in termini di riduzione della stessa. Tali osservazioni costituiscono un punto di partenza per poter, in seguito, studiare e valutare il ruolo ed il significato di ciascuno di questi geni all'interno della Mielofibrosi, anche al fine di poter disegnare eventuali terapie mirate.
Attraverso analisi dettagliate in ambito morfologico e biochimico, sono stati evidenziati alcuni dei difetti della linea megacariocitaria che si verificano in corso di Mielofibrosi e che coinvolgono le capacità funzionali di queste cellule ma anche il processo stesso di differenziazione cellulare, concretizzandosi, ad esempio, in un'anomala produzione di citochine ed un'alterata interazione con lo stroma midollare.
Un altro sostanziale capitolo dell'attività di ricerca si è concentrato sullo studio del ruolo dell'endotelio vascolare nello sviluppo della Mielofibrosi, inclusa la ricerca dell'eventuale presenza della mutazione del gene JAK2 in questo compartimento cellulare. È stato osservato come le caratteristiche pro-infiammatorie tipiche del microambiente biochimico della Mielofibrosi possano agire sui precursori endoteliali circolanti, determinandone una trasformazione denominata End-MT (Endothelial-to-mesenchymal transition, ossia transizione da cellula endoteliale a cellula mesenchimale). Tali osservazioni forniscono la base per successivi approfondimenti mirati a valutare il ruolo dell’End-MT nella deposizione della fibrosi a livello midollare e la possibilità di intervenire farmacologicamente su questa via biologica.
Uno dei gruppi coinvolti nel progetto è riuscito a realizzare un modello biologico per poter studiare le conseguenze fisiologiche della mutazione JAK2V617F nella Drosophila. Grazie a questo risultato è stato possibile identificare un ampio set di geni che concorrono a determinare il fenotipo associato alla presenza della mutazione e tale informazione potrà essere la base per una successiva analisi del loro ruolo e della loro attività nelle cellule umane, sempre con il duplice obiettivo di approfondire l'aspetto conoscitivo e di cercare sempre nuove vie e potenziali target su cui intervenire ai fini terapeutici.
Sono stati portati avanti ed arricchiti gli studi già in corso volti a delineare le interazioni fra i diversi assetti genetici ed il fenotipo clinico dei pazienti, con particolare riguardo allo studio delle basi genetiche che sottendono la predisposizione a sviluppare Neoplasie Mieloproliferative in cluster familiari.
Allo stesso tempo, è stata portata avanti con successo la ricerca dei profili molecolari aventi valenza prognostica: è stato, infatti, evidenziato e successivamente validato come la presenza di mutazioni a carico di un set di geni nei pazienti affetti da Mielofibrosi (EZH2, ASXL1, SRSF2, IDH1/2) ne modifichi sensibilmente la prognosi, migliorando la stratificazione prognostica basata sui tradizionali sistemi classificativi, quali l'IPSS. In tale ambito, è stato inoltre osservato come il numero di questi eventi genetici, oltre alla sola presenza, rivesta un ruolo prognostico, migliorando ulteriormente le informazioni a disposizione dei clinici. È stato, poi, realizzato un modello murino knock-in per la mutazione JAK2V617F, grazie al quale è stato possibile valutare il potenziale in ambito terapeutico di molecole attive su diversi target intracellulari, quali la via della fosfatidil-inositolo-3-chinasi (PIK)/Akt, la regolazione epigenetica della trascrizione (le istone deacetilasi, HDAC) e l'attività delle telomerasi.



Risultati nel campo della ricerca clinica

All'interno del progetto AGIMM sono stati portati avanti numerosi studi volti ad indagare il ruolo e l'eventuale influenza sull'outcome dei pazienti affetti da MPN di alcuni importanti marcatori biologici coinvolti nei processi di infiammazione, trombosi e deposizione di fibrosi midollare. Sono stati valutati, inoltre, nuovi farmaci quali il Givinostat e l'Everolimus all'interno di protocolli clinici. Grazie allo studio CYTO-PV, al quale molti ricercatori del progetto AGIMM hanno partecipato, è stato scientificamente dimostrato, nell'ambito della Policitemia Vera, il valore di un controllo più intenso della malattia, che si traduce in una sensibile riduzione del rischio di eventi vascolari. È stato, poi, efficacemente proseguito il lavoro intrapreso sul valore terapeutico di Ruxolitinib in alcune classi particolari di pazienti, quali quelli affetti da trombosi venosa splancnica associata a MPN, arruolati in un protocollo ad hoc (SVT-Ruxo).



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