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6° anno (2015)

Risultati del progetto AGIMM, anno 2015

L'obiettivo generale del progetto AGIMM, che è quello di aumentare il livello e la profondità delle conoscenze nel campo delle Neoplasie Mieloproliferative, è stato portato avanti anche nel 2015 attraverso un approccio multidimensionale, e ha riguardato da una parte lo studio dell'architettura molecolare delle cellule neoplastiche, e dall'altra la caratterizzazione delle anomalie cellulari del clone ematopoietico patologico e del microambiente che lo accoglie, con l'intento di poter arrivare a trasferire nella pratica clinica nuove informazioni, integrabili all'interno di score di rischio, o nuovi marcatori molecolari, capaci di migliorare le capacità di diagnosi, stratificazione prognostica e gestione dei pazienti affetti da MPN. Allo stesso tempo, tutte le informazioni accumulate attraverso le fasi precedenti di questo percorso di ricerca hanno aiutato a delineare il razionale medico-scientifico per i nuovi trial farmacologici proposti all'interno del progetto stesso.
Uno degli ambiti che sono stati oggetto di estesa ricerca è quello riguardante le basi genetiche dei casi identificati come triple-negative e i meccanismi che potrebbero spiegare la prognosi sfavorevole di questo genotipo quando presente in pazienti affetti da Mielofibrosi. Inoltre, si è cercato di scoprire i meccanismi biochimici intracellulari che legano la presenza di una mutazione del gene CALR all'attivazione della via JAK-STAT e all'insorgenza di un fenotipo mieloproliferativo.
È stato portato avanti il lavoro di studio e caratterizzazione del set di geni e di miRNAs che studi precedenti avevano dimostrato essere espressi in maniera differente in soggetti sani ed in pazienti affetti da Mielofibrosi; in dettaglio, due di questi miRNAs, il miR155-5p e il miR494-3p, sono risultati essere implicati nel fenomeno della megacariocitopoiesi, noto cardine delle malattie mieloproliferative. Gli studi sull'espressione genica hanno permesso, inoltre, di delineare in maniera più netta il confine fra Trombocitemia Essenziale e Policitemia Vera da una parte e Mielofibrosi, primaria o secondaria, dall'altra. Alcune molecole, poi, incluse proteine di membrana e protein-chinasi, sono state identificate come possibili marcatori di trasformazione fibrotica, e potrebbero, se validate, fornire informazioni utili per i medici clinici che si dedicano alla cura delle Neoplasie Mieloproliferative. Sono stati, inoltre, identificati un set di geni (coinvolti in numerose vie biochimiche intracellulari, note per essere deregolate nella Mielofibrosi) ed un set di miRNAs (miR92a, miR127, miR320, miR324 e miR155) espressi in maniera differente nei pazienti con Mielofibrosi a prognosi favorevole rispetto a coloro i quali hanno fatto registrare dati prognostici meno favorevoli. In ultimo, è stato delineato un gruppo di geni più espressi nel subset dei casi di Mielofibrosi triple-negative e sono state, inoltre, gettate le basi per un tentativo di inibizione farmacologica dei miRNAs, tramite un modello murino.
Le casistiche molto ampie di pazienti seguiti nei centri afferenti al progetto AGIMM rendono possibile una seconda fase, che prevede la validazione delle osservazioni appena riportate, con l'ulteriore obiettivo di cogliere eventuali correlazioni prognostiche dei dati molecolari appena presentati, l'eventuale presenza di profili di espressione genica associati ad outcome clinici definiti (risposta clinica e/o tossicità dopo trattamento con JAK-inibitori, efficacia e/o tossicità della procedura allotrapiantologica) o modifiche molecolari e di espressione genica correlabili con la trasformazione fibrotica.
Per quanto riguarda, invece, il capitolo relativo allo studio del microambiente midollare, sono stati portati avanti gli studi sul fenomeno dell'EndMT (Endothelial-to-Mesenchymal Transition); una descrizione accurata di questo fenomeno potrebbe costituire un punto importante nel cammino di comprensione dei meccanismi che regolano la nicchia emopoietica che preserva il clone patologico e, allo stesso tempo, il processo stesso di deposizione della fibrosi a livello midollare. Anche in questo ambito è stato possibile ampliare il numero di campioni analizzati, e quindi migliorare la qualità dei dati osservati, grazie all'ampia casistica disponibile.
Attraverso lo studio dettagliato ed accurato della megacariocitopoiesi, si è, inoltre, cercato di fornire un fondamento biologico alla distinzione nosologica delle categorie cliniche della Mielofibrosi Prefibrotica e della Trombocitemia Essenziale, campo ampiamente dibattuto sul versante anatomopatologico. Per quanto riguarda il versante terapeutico, partendo da precedenti studi portati avanti sempre da ricercatori afferenti al progetto, che avevano identificato possibili effetti sinergici fra l'inibizione farmacologica della via JAK-STAT e l'inibizione della via PI3K/mTOR, sono state gettate le basi per uno studio clinico di associazione fra Ruxolitinib ed Everolimus, che verrà posto in essere nei prossimi mesi. Parallelamente è stata dedicata particolare attenzione alla ricerca di un legame biochimico fra le suddette vie intracellulari, per comprendere le basi biologiche della sinergia osservata.



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